Geenisakset leikkaavat ihmisen DNA:ta ja korjaavat elimistön kirjoitusvirhettä – Näin kävi sirppisolutautia sairastavalle Victorialle, 38

Alkuperäisen englanninkielisen The Atlanticin artikkelin voit lukea täältä.

Victoria Grayn ollessa vasta vauva hän alkoi kerran parkua kylvyn aikana niin lohduttomasti, että hänet kiidätettiin päivystykseen. Diagnoosi oli sirppisolutauti, geneettinen häiriö, joka aiheuttaa äärimmäisen kovia kipukohtauksia, ”pahempaa kuin murtunut jalka tai synnytyskipu”, eräs lääkäri kuvailee.

Kuin kehossa rätisevä salama – näin nykyään 38-vuotias Gray on kuvaillut kipua. Hän eli suurimman osan elämästään peläten, että kipu voisi iskeä hetkenä minä hyvänsä, jolloin hän joutuisi jättämään kaiken kesken ja kiiruhtamaan taas kerran sairaalaan.

Erään erityisen pitkän ja voimia vievän sairaalajakson jälkeen opiskeluaikana Gray oli niin heikko, että hän joutui opettelemaan uudelleen seisomaan ja käyttämään lusikkaa. Hän jätti opintonsa kesken ja luopui unelmastaan ryhtyä sairaanhoitajaksi.

Neljä vuotta sitten hän lähti mukaan käänteentekevään kliiniseen tutkimukseen, joka mullisti hänen elämänsä. Hänestä tuli ensimmäinen sirppisolupotilas, jota on hoidettu CRISPR-geenimuokkausteknologialla, ja samalla yksi ensimmäisistä ihmisistä, jota on ylipäätään hoidettu CRISPR-menetelmällä. CRISPR oli tuolloin jo ehtinyt aiheuttaa kohun, mutta sitä oltiin käytetty lähinnä vain solujen peukalointiin laboratoriossa.

Kun Gray sai kokeellisen infuusionsa, tutkijat eivät tienneet, parantaisiko se hänet vai menisikö kaikki hirvittävällä tavalla pieleen hänen sisällään. Hoito kuitenkin tepsi, jopa paremmin kuin kukaan osasi odottaa. Geenimuokattujen solujensa ansiosta Gray elää nyt lähestulkoon oireetonta elämää. Tutkimukseen kelpuutetuista 30 potilaasta 29 hyötyi hoidosta siten, että useat kipukohtaukset vuodessa loppuivat lopulta kokonaan hoitoa seuranneiden 12 kuukauden aikana.

Tulokset olivat niin hätkähdyttävät, että kyseisestä hoidosta, jonka ovat kehittäneet Vertex Pharmaceuticals and CRISPR Therapeutics, tuli ensimmäinen virallisesti hyväksytty CRISPR-lääke. Yhdistyneen kuningaskunnan sääntelyviranomaiset näyttivät lääkkeelle vihreää valoa aiemmin tässä kuussa, ja Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto FDA tekee todennäköisesti samoin seuraavan kahden viikon aikana. Kukaan ei vielä tiedä hoidon pitkäaikaisia vaikutuksia, mutta Gray on nykyään riittävän terve käydäkseen töissä kokopäiväisesti ja hoitaakseen neljää lastaan.

”Nyt saan olla paikalla, kun tyttäreni valitsevat hääpukujaan. Voimme myös käydä perhelomilla”, hän kertoi uutismedia NPR:lle vuosi hoidon jälkeen.

”Heidän äitinsä kulkee heidän rinnallaan joka hetki.”

Hyväksynnän saaminen on merkittävä saavutus CRISPR-geenimuokkausmenetelmälle, joka oli vähän yli kymmenen vuotta sitten vain eräässä tieteellisessä artikkelissa esitetty ajatus. Tosin jo silloin sen odotettiin pystyvän parantamaan parantumattomia sairauksia ja mullistamaan maailman.

Mutta miten, tarkalleen ottaen? Pian käänteentekevän tutkimuksensa julkaisemisen jälkeen Jennifer Doudna, joka sai Nobelin kemianpalkinnon yhdessä Emmanuelle Charpentierin kanssa uraauurtavan CRISPR-työnsä ansiosta, tapasi erään lääkärin matkallaan Bostoniin.

CRISPR-menetelmän avulla voitaisiin parantaa sirppisolutauti, lääkäri totesi hänelle. Lääkäri selasi tietokoneellaan erään sirppisolupotilaan solujen DNA-jaksoja, joita oli jo muokattu CRISPR-menetelmällä hänen laboratoriossaan.

”Se oli minulle henkilökohtaisesti eräänlainen käännekohta”, Doudna toteaa. ”Näin tulee tosiaan tapahtumaan.”

Ja näin on nyt tapahtunut. Gray ja muut samanlaiset potilaat ovat elävä todiste geenimuokkauksen voimasta. Sirppisolutauti on ensimmäinen sairaus, jonka hoidon CRISPR-menetelmä mullistaa, mutta se tuskin jää viimeiseksi.

Kaikki sirppisolutaudin elimistöä rappeuttavat ja lopulta tappavat oireet johtuvat yhdestä ainoasta geneettisestä näppäilyvirheestä. Pieni kirjoitusvirhe Grayn DNA:ssa – eräs A, joka muuttui virheellisesti T:ksi – aiheutti sen, että happea sitovat hemoglobiiniproteiinit hänen veressään alkoivat kerääntyä yhteen. Tämä teki hänen punasoluistaan jäykkiä, tahmeita ja taudille ominaiseen tapaan sirpin muotoisia, jolloin ne tukkivat herkemmin verisuonia. Jos kudoksiin ei kulje happea, ne alkavat kuolla.

Kuvittele, että ”laittaisit kiristyssiteen paikoilleen ja sitten vain kävelisit pois tai että sinulla olisi sydänkohtaus meneillään koko ajan”, kuvailee lasten hematologi Lewis Hsu Illinoisin yliopistosta Chicagosta.

Nämä tukokset ovat äärimmäisen tuskallisia, ja toistuvat kohtaukset voivat aiheuttaa yhä pahenevia vaurioita elimistöön, minkä vuoksi sirppisolutaudista kärsivät ihmiset kuolevat keskimäärin noin 20 vuotta muita nuorempina.

Kaikki sirppisolumutaation omaavat ihmiset eivät sairastu yhtä vakavasti. Jo 1940-luvulla eräs lääkäri havaitsi, että sirppisolutautia sairastavien vastasyntyneiden veren punasolut eivät yllättäen sirppiytyneet kovin paljon. Kohdussa oleva sikiö tuottaa itse asiassa omaa muotoaan hemoglobiiniproteiinista, joka sitoo happea normaalia tiukemmin vetäen näin molekyylin pois äidin verestä. Syntymän jälkeen sikiön hemoglobiinia, eli fetaalihemoglobiinia, koodaavan geenin toiminta alkaa sammua. Siitä huolimatta aikuisetkin tuottavat toisinaan vaihtelevia määriä fetaalihemoglobiinia, ja tutkijat havaitsivat, että mitä enemmän he sitä tuottavat, sitä lievempi heidän sirppisolutautinsa on, aivan kuin fetaalihemoglobiini astuisi viallisen aikuismuodon tilalle.

Geenitutkijat selvittivät lopulta tarkan kytkinmekanismin, jonka avulla solut pystyvät kytkemään fetaalihemoglobiinin päälle ja pois. Mutta sen pidemmälle he eivät päässeet: heillä ei ollut minkäänlaista keinoa kääntää tätä kytkintä itse.

Sitten esiin astui CRISPR. Menetelmä perustuu geenisaksiin, joilla voidaan leikata DNA:ta melko tarkasti. CRISPR ei toistaiseksi pysty korjaamaan sirppisolutaudin aiheuttavaa kirjoitusvirhettä, jossa A on vaihtunut T:ksi, mutta sen voi ohjelmoida kytkemään fetaalihemoglobiinin tuotannon sammuttava kytkin pois päältä, jolloin se kytkeytyy takaisin päälle. Naps, naps ja naps vain miljardeissa verisoluissa, ja tuloksena on verta, joka käyttäytyy kuin tavallinen veri.

Sirppisolutauti oli ”itsestään selvä” kohde CRISPR-menetelmälle alusta saakka, sanoo hematologi Haydar Frangoul Sarah Cannon Research Institute tutkimuslaitokselta Nashvillesta, joka hoiti Grayta tutkimuksen aikana. Tutkijat tiesivät jo, millaisia geneettisiä muokkauksia taudin vaikutusten kumoaminen vaatisi.

Sirppisolutauti on myös siinä mielessä kätevä kohde, että se vaikuttaa verisoluihin, joita voidaan poistaa valikoiden elimistöstä ja muokata geneettisesti kontrolloidussa laboratorioympäristössä. Sillä välin potilaille annetaan sytostaatteja, joilla tapetaan luuytimen verta tuottavat solut ennen kuin CRISPR-menetelmällä muokatut solut siirretään takaisin elimistöön, mihin ne vähitellen asettuvat ja alkavat jakaantua seuraavien kuukausien aikana.

Kyseessä on pitkä ja raskas prosessi, joka muistuttaa luuytimensiirtoa, mutta vain omilla, muokatuilla soluilla. Luuytimensiirto luovuttajalta on tällä hetkellä ainut keino, jolla lääkärit pystyvät parantamaan sirppisolutaudin, mutta siihen liittyy sopivan luovuttajan löytämisen hankaluus sekä riski saada käänteishyljinnäksi kutsuttu immuunijärjestelmän komplikaatio. Kummatkin näistä esteistä voidaan kiertää muokkaamalla potilaan omia soluja CRISPR-menetelmällä. (Toisessa geenipohjaisessa hoidossa käytetään perinteisempää muunneltua virusta, jolla muokattu aikuishemoglobiinigeeni viedään DNA:han puolisatunnaisesti. Myös tämä hoitokeino saanee pian FDA:n hyväksynnän sirppisolutaudin hoitoon. Se näyttää toistaiseksi ehkäisevän sirppisolukriisejä yhtä tehokkaasti, mutta CRISPR-hoidon kehittämiseen meni huomattavasti vähemmän aikaa.)

Toisaalta taas sirppisolutauti on yllättävä ykkönen kisassa CRISPR-menetelmän kaupallistamiseksi. Vaikka kyseessä on yksi maailman yleisimmistä geneettisistä sairauksista, tauti on jäänyt pitkäksi aikaa huomiotta johtuen siitä, mitä ihmisryhmää se erityisesti koskettaa: ylivoimainen enemmistö maailman sirppisolupotilaista elää Saharan eteläpuolisessa Afrikassa. Yhdysvalloissa noin 90 prosenttia potilaista on afrikkalaista syntyperää, ja kyseinen ryhmä kohtaa syrjintää terveydenhuollossa. Kun Gray, joka on musta, tarvitsi voimakkaita kipulääkkeitä, häntä pidettiin huumeidenkäyttäjänä eikä hädässä olevana potilaana. Tämä on yleinen tarina sirppisolupotilaiden keskuudessa.

Myös hoitokeinon kehittäminen on viivästynyt kymmeniä vuosia. Länsimainen lääketiede tunnisti sirppisolutaudin jo vuonna 1910, mutta ensimmäinen lääke tuli saataville vasta vuonna 1998, huomauttaa terveyseroihin perehtynyt tutkija Vence Bonham National Human Genome Research Institute -tutkimuskeskuksesta. Vuonna 2017 Bonham alkoi kutsua kohderyhmiin kuuluvia sirppisolupotilaita koolle ja kysyä heidän mielipidettään CRISPR-menetelmästä. Monet olivat toiveikkaita, mutta jotkut suhtautuivat asiaan epäluuloisesti, koska mustia ihmisiä on historian saatossa käytetty hyväksi erilaisissa tutkimuksissa Yhdysvalloissa.

Esimerkiksi Gray on sanonut, ettei hän olisi ikinä suostunut kokeelliseen tutkimukseen, jos sitä oltaisiin tarjottu jossain niistä sairaaloista, joissa häntä kohdeltiin huonosti. Useat tutkijat toivovat, että sirppisoluhoito tekisi toisenlaista historiaa: lääketieteessä marginalisoitu ihmisryhmä pääsisikin hyötymään CRISPR-menetelmästä ensimmäisten joukossa.

Lääkärit eivät vielä halua julistaa menetelmän olevan ”parannuskeino”. Geenimuokkauksen turvallisuutta ja tulosten pysyvyyttä pitkällä aikavälillä ei vielä tiedetä, ja vaikka sirppisolukriisit on käytännössä saatu hoidon avulla loppumaan, Hsun mukaan elinvaurioita voi kehittyä myös ilman akuuttia kipua. Ehkäiseekö geenimuokkaus siis myös kaikkia elinvaurioita? Hoitoa tarjoava Vertex-yhtiö aikoo seurata potilaita 15 vuoden ajan.

Joka tapauksessa hoidolla on merkittäviä lyhytaikaisia vaikutuksia potilaiden elämään.

”Emme osanneet unelmoida tästä vielä viisi tai kymmenen vuotta sitten”, sanoo Bostonin yliopiston hematologi Martin Steinberg, joka istuu myös Vertexin johtokunnassa. Hän arveli, että hoito lievittäisi sirppisolukriisejä, mutta niiden loppuminen lähes täysin oli odottamatonta. Menetelmä tosiaan vaikuttaa parannuskeinolta, tai on ainakin lähellä sitä.

Steinberg kuitenkin arvelee, että tulevaisuudessa nykyinen uraauurtava hoitomenetelmä näyttää vain ”karkealta yritelmältä”. Muokkaamattomien verisolujen tuhoaminen on pitkä ja kivulias prosessi, minkä vuoksi se ei ole järkevä vaihtoehto niille potilaille, jotka eivät voi jättää muuta elämäänsä kuukausien ajaksi ja muuttaa lähelle elinsiirtokeskusta, joita on Yhdysvalloissa harvassa.Myöskään kehittyvissä maissa elävillä sirppisolupotilailla ei ole pääsyä CRISPR-hoitoon.

Alalla tarkastellaan jo menetelmiä, joiden avulla voitaisiin muokata soluja suoraan elimistön sisällä. Tämä merkkipaalu saavutettiin äskettäin eräässä maksaan kohdistuvassa CRISPR-tutkimuksessa, jossa pyrittiin alentamaan kolesterolia. Tutkijat kehittävät parhaillaan myös geenisaksia hienostuneempia CRISPR-työkaluja, joilla voitaisiin esimerkiksi liittää DNA-jaksoja tai muokata vain yhtä kirjainta kerrallaan. Ehkä jonain päivänä lääkärit osaavat korjata sirppisolutautia aiheuttavan mutaation suoraan.

Tällaiset läpimurrot tarjoaisivat uusia mahdollisuuksia hyödyntää CRISPR-menetelmää myös sellaisten sairauksien hoidossa, jossa se ei tällä hetkellä ole mahdollista – joko siksi, että emme pääse menetelmän avulla käsiksi tarvittaviin soluihin, tai siksi, että muokkaus on liian hankalaa.

”Saan päivittäin sähköposteja perheiltä ympäri maailmaa, joissa sanotaan: ’Pojallani tai läheiselläni on tämä sairaus. Voiko CRISPR parantaa sen?’” sanoo Frangoul, joka on tullut tunnetuksi ensimmäisenä lääkärinä, joka on antanut sirppisolupotilaalle hoitoa CRISPR-kokeessa.

Yleensä vastaus on se, että ei vielä. Meneillään on kuitenkin jo kliinisiä kokeita, joissa CRISPR-menetelmää testataan syövän, diabeteksen, HIV:n, virtsatieinfektioiden, perinnöllisen angioödeeman ja muiden sairauksien hoidossa.

Olemme avanneet CRISPR-geenimuokkauksen kirjan, sanoo Frangoul, mutta emme ole vielä päässeet kirjan viimeiseen lukuun. Ensimmäinenkin saattaa olla vielä kesken.

©2023 The Atlantic Monthly Group. Kaikki oikeudet pidätetään. Jakelu: Tribune Content Agency, LLC.

Käännös: Apropos lingua.